基因疗法引入功能基因来替代突变基因，以纠正或补偿缺陷和异常基因引起的疾病。体内基因疗法利用载体直接将治疗基因递送到患者病患部位，从而治疗疾病。体外基因疗法将特殊细胞（例如造血干细胞）进行基因工程改造后移植入人体。从理论上讲，如果基因修饰的细胞寿命足够长，并且能够在体内扩增，那么单次基因疗法治疗就足以提供终生的治疗效果。
血液系统疾病（以下简称“血液疾病”）是最早受益于基因治疗的疾病领域之一。而2022年也是血液疾病基因疗法“大爆发”的一年。β地中海贫血、血友病B有可能在今年下半年迎来FDA批准的第一款基因疗法，而血友病A将有望在欧洲迎来第一款基因疗法。在今天的这篇文章里，药明康德（603259）内容团队将结合全球血液疾病领域基因疗法的在研管线分析，为您介绍未来一到十年内该领域有望发生的重大进展。
内容概要
【资料图】
2022年临床积极进展
今年有8款血液疾病基因疗法获得临床积极进展
未来一年内重要里程碑
未来一年有22款血液疾病基因疗法有望获得里程碑进展（获批、递交监管申请或取得临床进展），其中5款疗法有望获批
未来十年潜在发展方向
血液疾病患者受益群体扩大：中性粒细胞减少症、阵发性睡眠性血红蛋白尿等疾病为临床前阶段相对于临床阶段新增适应症，未来这些疾病患者群体有望使用基因疗法进行治疗
更多体外基因疗法涌现：临床阶段的体外基因编辑的干细胞疗法数量上远超体内基因疗法，体内基因疗法在3期比例较高（67%）
基因疗法延长有效治疗时间：尽管基因疗法理论上有望一次治疗，但实际效果是否会随着时间推移而消失仍有待验证。在公布了临床随访结果的20多种临床阶段血液病基因疗法中，绝大多数疗法的随访有效期达到了0.5到2年，有望极大改善患者治疗体验
注：本文讨论基因疗法通过引入功能基因以纠正或补偿缺陷和异常基因引起的疾病。包含体内基因疗法（直接将治疗基因递送到患者病患部位）和体外基因疗法（将特殊细胞例如造血干细胞进行基因工程改造后移植入人体）。
2022年临床积极进展
今年有8款血液疾病基因疗法已获得临床积极进展，详情请见下表。
▲2022年已获得积极进展的临床血液疾病基因疗法
未来一年内重要里程碑
未来一年有22款血液疾病基因疗法有望发生里程碑进展（获批、递交监管申请或取得临床进展），其中5款疗法有望获批。
疗法名称：betibeglogene autotemcel
公司名称：蓝鸟生物
适应症：β地中海贫血
Betibeglogene autotemcel（beti-cel）是一种造血干细胞体外基因疗法，用于治疗需要接受常规血红细胞输注的β地中海贫血患者。该疗法从患者体内分离出造血干细胞，并利用病毒载体引入经过修饰、能行使正常功能的β球蛋白基因，是一种潜在的一次性治疗基因疗法。目前该生物制品许可申请（BLA）申请正在接受FDA审评，PDUFA目标日期设定为2022年8月19日。目前该疗法已获FDA优先审评资格，并在今年6月份获得FDA专家委员会全票支持。如果获得FDA的批准，预计该疗法会成为潜在的美国首个针对β地中海贫血患者的慢病毒载体基因疗法。
疗法名称：etranacogene dezaparvovec
公司名称：CSL Behring，uniQure
适应症：血友病B Etranacogene dezaparvovec由CSL Behring与uniQure合作开发，旨在使用腺相关病毒5（AAV5）载体递送表达FIX Padua变体的基因，用于治疗中重度至重度血友病B。该疗法已在其3期试验中证明了安全性并达到了主要和次要疗效终点。今年5月，CSL Behring宣布，美国FDA已接受该公司为在研基因疗法etranacogene dezaparvovec递交的BLA，用于治疗血友病B成人患者。FDA同时授予这一BLA优先审评资格。获得优先审评资格后，FDA将在6个月内对其BLA申请采取行动。如果获得批准，etranacogene dezaparvovec可能是潜在的第一个为血友病B患者提供持久、功能性治疗益处的基因疗法。
疗法名称：CTX001
公司名称：CRISPR Therapeutics，Vertex Pharmaceuticals
适应症：镰刀型细胞贫血病
CRISPR Therapeutics与Vertex合作开发的基因编辑疗法CTX001是一款在研的自体CRISPR/Cas9基因编辑疗法。通过在体外对患者的造血干细胞进行改造，使红细胞中产生高水平的胎儿血红蛋白。今年6月，两家公司公布了CTX001的最新临床试验结果，从总计75名患者中获得的结果显示，CTX001具有一次治疗，提供功能性治愈的潜力。两家公司同时表示，临床试验已经完成所有患者注册，试验进度支持年底前递交监管申请。
疗法名称：valoctocogene roxaparvovec
公司名称：BioMarin Pharmaceutical
适应症：血友病A BioMarin的valoctocogene roxaparvovec是一种基于腺相关病毒血清型5（AAV5）的基因疗法，用于治疗严重的血友病A。BioMarin于2021年6月重新提交上市许可申请（MAA），并补充了3期GENEr8试验的一年安全性和有效性数据。该疗法获得了加速评估，CHMP于2022年6月给出积极的意见，推荐valoctocogene roxaparvovec有条件上市。BioMarin预计EC将在2022年第三季度做出最终决定。据估计，欧洲、中东和非洲有超过2万名成年人受到严重血友病A的影响，该患者群体的护理标准是长期终身注射治疗。一旦获得批准，它将成为欧洲潜在的首个治疗血友病A的基因疗法，并有可能成为严重血友病A的护理治疗标准。
疗法名称：fidanacogene elaparvovec
公司名称：辉瑞（Pfizer），Sparks Therapeutics
适应症：血友病B
辉瑞与Sparks Therapeutics共同开发的fidanacogene elaparvovec是一种静脉内给药的基因疗法。通过腺相关病毒（AAV）载体递送，在患者的肝细胞中提供编码因子IX的基因副本。通过这种方式，该疗法有助于在患有血友病B患者血液中维持持续的IX因子水平。2016年9月，SPK-9001获得了FDA突破性疗法认定。目前该疗法处于3期临床试验中。
其余有望发生临床开发里程碑进展的血液疾病基因疗法请见下图。
▲未来一年有望获得里程碑进展的血液病基因疗法
未来十年潜在发展方向
1
适应症患者群体扩大
通过对目前临床阶段和临床前血液病基因疗法覆盖的疾病种类进行分析，临床阶段覆盖的疾病种类主要集中在血液罕见病如血友病、地中海贫血、镰刀型细胞贫血病等，共覆盖17种疾病。血液疾病在研基因疗法在临床前阶段覆盖的疾病达25种，其中，中性粒细胞减少症、阵发性睡眠性血红蛋白尿（Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria，PNH）等疾病尚未有临床阶段基因疗法，未来这些疾病患者有望从基因疗法中获益。
中性粒细胞是一类白细胞，作为身体抵御急性细菌感染和某些真菌感染的主要防线。重度中性粒细胞减少症会使危及生命的感染风险显著增大。Emendo Biotherapeutics开发的EMD01使用Emendo的等位基因特异性OMNI核酸酶（新型CRISPR核酸酶）技术进行体外基因工程编辑ELANE基因，用于治疗严重的先天性中性粒细胞减少症。该公司计划于2022年底开始一项临床试验，目前正在等待监管部门批准。
PNH是一种罕见的、危及生命的获得性血液疾病，由PIGA基因突变导致血管内溶血或红细胞破坏。PNH会导致血栓形成、反复疼痛、严重贫血、肾脏疾病和生活质量受损。Homology Medicines正在进行开发的临床前疗法HMI-104是一种一次性的、体内造血干细胞衍生的腺相关病毒载体AAVHSC介导的基因疗法，用于治疗PNH。该疗法在Homology Medicines的GTx-mAb平台基础上开发，使用高效率递送载体AAVHSC进行基因递送，从而产生由肝脏连续产生并递送至全身的全功能单克隆抗体，在动物模型中与单克隆抗体治疗一致的持续表达水平长达20周。
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更多体外基因疗法涌现
对血液疾病临床基因疗法中使用的技术进行分析，发现，3期阶段疗法中，体内基因疗法所占比例较大，约67%。1期或2期阶段中，体外基因编辑的干细胞疗法数量上远超体内基因疗法，共有26个在研疗法。在2012年CRISPR/Cas9技术展现基因编辑潜力后，通过对干细胞进行基因工程编辑的体外基因疗法在不断涌现，并且在血液疾病领域大放异彩。
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基因疗法延长有效治疗时间
血液疾病常见的一些疗法需要定期输注药物，这对患者的生活质量有很大的影响。如血友病的常见疗法为定期输注凝血因子，但是这不但需要患者每周接受3-4次输注，而且可能引发患者针对外来凝血因子的免疫反应，抑制凝血因子的效果。基因疗法的出现，为患者生存状态的改善带来了曙光。在公布了临床随访结果的20多种临床阶段血液病基因疗法中，绝大多数疗法的随访有效期达到了0.5到2年。其中，蓝鸟生物开发的betibeglogene autotemcel的一款疗法在早期临床概念验证试验中，一名患者在接受治疗后达到5年内无需附加治疗的效果。
总结而言，基因疗法在血液疾病领域已经有一些较为成熟的疗法为患者群体带来了治疗希望。希望未来能有更多基因疗法被开发用于治疗此领域疾病，解决患者未满足的治疗需求。
