记者朱萍武瑛港实习生张帆北京报道“药物研发进入反摩尔定律的时代,当前药物研发模式正变得越来越困难。”近日,在南方财经全媒体集团旗下《》、21世纪新健康研究院推出的“癌症防治全面行动—21CC2023全国肿瘤防治宣传周系列直播”活动,在“数字化变革助力中国肿瘤临床诊疗发展”主题论坛上,图灵.达尔文实验室副主任赵宇演讲时表示。


(资料图片仅供参考)

赵宇指出,如今药物研发通常要花费20-30亿美元的资金成本,经历12~15年的研发周期,整体费用十分高昂。除此之外,药物在研发阶段仅有2%的成功率,上市后的药物销售峰值只有之前的70%~80%,而且此峰值正在越来越低。资金成本高、研发周期长、成功率低、回报价值不如以往等问题成为药物研发路上的难题,而数字化技术的快速发展或将为此难题带来新的解决方案。构建认知肿瘤的新技术体系

“人的一生平均能熟知150个人,目前人类认识的基因数量也与之相差不大,但人类基因组中目前已知编码蛋白的基因约有25000个,认清每个基因十分困难。而且癌症基因组中含有复杂的变异信息,包括结构变异、融合基因、拷贝数变异、扩增、缺失、杂合性缺失、杂合性缺失后扩增等,因此我们需要一个认知疾病的新技术体系。”赵宇表示。

据介绍,早在20余年前,赵宇所在的计算医学团队就在生命科学领域开始构建计算医学的底层逻辑,建立解决疾病复杂问题的模型,其所使用的是全球独家的基于所有变异信息定量描述细胞功能与信号通路的AI算法,利用个体基因组中所有变异信息,描绘个体化细胞功能与信号通路定量图谱(APSP),有效关联个体基因型与生理病理表型,小样本量即可识别出特定疾病的关键特征,以极大确定性支持新适应症、优势人群的筛选与疗效预测。

通过对知识和数据的驱动、构建生命的元宇宙等,该计算医学团队形成了专业的模型。“我们已经进入了大模型的时代,计算医学在这个时代构建了认知疾病的新技术体系。”赵宇表示。

据介绍,该计算医学团队将数据进行降维,将每个真实患者都转换为个体化细胞功能与信号通路定量图谱,作为他们的数字孪生体,也同样将药物的MOA转换为个体化细胞功能与信号通路定量图谱,作为一种数字药物。“数字人”和“数字药”可以用于虚拟临床试验,在不同癌种下识别响应各种药物的患者。人、病、药的数字孪生模型建立之后,就意味着完成了解决疾病复杂问题的大模型。

赵宇强调,全球药物研发失败的原因中,超9成是因为对疾病机制理解不清。临床诊疗是为人找药,药物研发是为药找人,无论在药物研发还是在临床诊疗上,从机制层面理解疾病才能够面对疾病。在当下药物研发的范式中,计算医学构建了数字化的病的大模型,对理解疾病、促进疾病研发做出了极大的贡献。

“总结计算医学所做的工作,就是在研究肿瘤微环境的过程中构建了药物、相应疾病、数字孪生人的模型,以此来研究疾病的发展方向和药物所能带来的改变。”赵宇介绍。

“数字化技术正在成为医药行业极具市场价值的新赛道,在未来的药物研发中,我们可以在每一步之前都通过计算机模拟一遍,之后再走出坚定的一步,这就是数字化为药物研发所带来的范式改变。”赵宇表示。计算医学成果促进数字健康发展

随着计算医学和数字医疗的快速发展,药物研发的范式正在改变,通过构建人、病、药的数字模型,在计算机上进行模拟试验成为药物研发的新方法。

赵宇表示,目前计算医学在药物研发的三方面展现了价值:第一,发现全新的药物靶点;第二,基于全新机制性标志物,为临床研究建立条件,设计药物联用方案以及挽救失败的临床三期试验;第三,为上市后药物拓展新适应症。

据介绍,人、病、药的数字孪生模型建立为靶向肿瘤微环境的研究提供了助力,赵宇举例称,“癌症之王”胰腺癌围绕免疫微环境呈现众多不同的亚型,计算医学团队选择特定阶段对其进行打击,通过对比不同亚型,在一百多个靶点中发现有两个靶点能起到最大公约数的作用。

“针对这两个靶点,计算医学团队首创胰腺癌First-In-Class药物,目前药物研发进入PCC(临床前候选化合物)阶段,预计2023Q2或2023Q4获得PCC,药物在动物层面的体验药效对比非常明显,目前正在稳步推进。”赵宇指出。

同时计算医学还为临床辅助分型带来了帮助。赵宇表示,在乳腺癌的临床分型方面,其所在计算医学团队利用新技术建成原型机,通过回顾性研究直接得出能从药物中获益和不能获益的人数,属于新技术重要突破。

“除此之外,计算医学还能辅助发现已获上市药物的新适应症,在药物经济学方面会获得巨大收益。在计算医学的帮助下,其团队发现CDK4/6适用于全球无药罕见病——脊索瘤,并描绘出CDK4/6适用的人群画像,目前已出现临床受益者。”赵宇表示。

通过与临床试验机构合作,该计算医学团队的虚拟世界临床试验也在充分发挥作用,推动着传统方式向数字健康迈进。“我们与北京大学肿瘤医院国家药物临床试验机构办的江旻主任共同设计了全球第一项同时入驻真实世界临床试验和虚拟世界临床试验的工作。”赵宇表示,虚拟世界临床试验4周揭盲,与真实世界临床试验8周揭盲做印证,通过对5组入组病例血液和组织的分析,计算医学团队可以一定程度上判定药物在病例身上的反应。

另据介绍,上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任陆舜教授提供了9(8+1例噪音)例使用PD-1单抗肿瘤患者的肿瘤基因组与胚系基因组数据,在未提供任何患者的临床信息的情况下,该计算医学团队仅基于基因组信息,对患者使用PD-1单抗的4种药物后的实际响应情况(完全缓解CR、部分缓解PR、疾病稳定SD、疾病进展PD)进行预测,所有患者的预测皆与最终临床疗效一致。

“但是数字化技术和计算医学能否改变反摩尔定律的药物研发现状,仍是一个需要思考和等待检验的问题。借助数字化技术,计算医学能够把药物研发这一传统依靠生化试验驱动的产业方式、把需要花费大量时间金钱的试错成本利用超算来完成,可以明显节省成本,同时虚拟临床试验的数据量远远大于真实世界,为药物研发提供增量数据。”赵宇表示。

在赵宇看来,其实数字健康的发展还面临一定的挑战。以肿瘤数字化管理产品的费用问题为例,目前该产品在中国通过医保付费还是非常困难,国际上付费方主要为社保、商保、企业、慈善机构。“另外在药企研发方面,国内药企习惯于制作仿制药,真正做药物研发的药企比较少;在研发投入方面,试错成本高,数字化产品能极大地降低了试错成本,但需要药企养成使用新技术的习惯;数字化医疗也对监管机构的认知与政策提出了一定挑战。”

总指导:虞伟于晓娜

策划统筹:朱萍

执行推进:朱萍、武瑛港、徐旭、陈红霞、季媛媛、唐唯珂、魏笑、林昀肖

协助执行:孙宇、李静、吴超

审校:强燕

制作播出:罗晶晶王学权杨慧嫦张迎

出品:、21世纪新健康研究院

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