随着TCR-T疗法逐渐升温，记者在调研中了解到，深圳多家医药企业均在TCR-T领域有所布局。不过，近期一家大型跨国药企接连宣布终止TCR-T细胞治疗相关合作项目。一石激起千层浪，引发一些业界对相关领域前景的担忧。业内人士担忧细胞疗法未来走向何方，能否最终落地。
对此，不少业内专家均向记者表示：“细胞治疗无疑是未来治疗肿瘤的重要方法，不能因为某企业的个例就否定该行业。”
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TCR-T细胞疗法领域吸引众多企业布局。海外包括Immunocore、Immatics、Medigene、Adaptive、Lion TCR等，国内香雪制药（300147）、深圳因诺免疫、深圳宾德生物、天科雅、可瑞生物、优瑞科生物、药明巨诺等多家企业先后加入这一赛道。
“如果将小分子、大分子药物比作一个阻击肿瘤细胞的导弹或机枪的话，那么细胞治疗相当于一个能装好几种导弹或机枪的平台。”中源药业CEO张宇向记者介绍，因此，细胞治疗也被称为继小分子大分子药物后的第三次医药革命，有望治愈肿瘤等复杂难治型疾病。
值得注意的是，目前已上市的细胞治疗产品主要集中于血液肿瘤，肿瘤患者中90%都是实体肿瘤。TCR-T细胞疗法有望突破实体瘤治疗瓶颈。或是企业自身原因导致
近年来，细胞疗法备受生物医药企业关注。广发证券研究发展中心医药行业首席分析师罗佳荣曾表示，全球Top20药企中有19家已经布局了细胞和基因治疗的研发管线。
大型跨国药企也是较早进入该领域的大型制药公司之一。2017年9月，其宣布与Adaptimmune启动合作，获得NY-ESO SPEAR T细胞疗法的独家研发和推广权。2019年10月，其宣布与Lyell Immunopharma达成为期5年的合作，共同开发包括靶向NY-ESO-1的TCR-T疗法。2020年2月，其与T细胞定向癌症免疫疗法的临床阶段生物制药公司Immatics合作开发两款针对癌症的自体TCR-T疗法。
值得注意的是，步入2022年后半年，上述企业却接连宣布终止TCR-T细胞治疗相关合作项目。Adaptimmune、Lyell、Immatics公司接连宣布，该企业与自己终止TCR-T细胞治疗领域的合作。此外，其已退出细胞治疗2.0联盟。
停止细胞治疗项目并非由于临床疗效或安全性问题。该企业表示，其没有坚定的信念相信该项目会有药物和疫苗批准上市，因此，与其继续研发没有信心的项目，不如把研发预算投入到具有更高价值的目标上。
值得一提的是，接连退出细胞治疗领域的相关行动发生首席科学官人事变动后。
对此，深圳因诺免疫CEO王明军向记者表示，该企业接连退出细胞治疗领域的主要原因可能为，海外临床试验患者较难获得，合作多年进展缓慢，且新上任的负责人与上任商业策略不同。此外，在全球经济大环境不太好的情况下，企业业务线也会有所调整。
张宇也向记者表示，其认为可能是综合因素导致。一方面该企业的主要疫苗业务销售不如预期，公司面临一定的财务压力，TCR-T细胞疗法属于新兴治疗领域，预计短时间内不会给企业业绩带来跨越式增长，所以可能首先砍一些业务管线。“未来肯定是方向，但企业现阶段可能得断臂疗伤。”
上述专家均表示，其实这也反映了实体瘤治疗存在一定困难，但随着技术逐渐成熟，挑战可以慢慢攻克。TCR-T在实体瘤领域潜力更大
“不能因为某企业的个例行为，轻易改变对该行业的判断和预期。”王明军表示，从长远来看，TCR-T细胞疗法肯定是实体瘤未来发展重要方向之一。正如上个世纪90年代，很多人不看好PD1抗体治疗癌症一样，当时百时美施贵宝曾将肿瘤免疫治疗研发部全部裁了。现如今，PD-1抗体是近年来肿瘤免疫治疗的最大热点。细胞治疗产业发展过程中会有波峰波谷，但近10年来，细胞治疗的临床研究突破不断证明其将为晚期癌症患者带来生的希望。
值得注意的是，TCR疗法领域不乏好消息。今年1月，Immunocore公司TCR疗法Kimmtrak成功获FDA批准上市，用于治疗HLA-A*02:01基因型、转移性或不可切除的葡萄膜黑色素瘤。这是40年来治疗转移性葡萄膜黑色素瘤的新疗法。
王明军介绍，Kimmtrak是一种基于TCR作为识别器的融合蛋白药物，由工程化改造的抗原特异性TCR以及CD3抗体组成。其中，经过工程化改造后TCR能够识别并结合肿瘤细胞表面表达的HLA/多肽复合体，而CD3抗体可活化T细胞，进而杀灭肿瘤细胞。简而言之，即直接把肿瘤细胞和T细胞拉到一起，使得T细胞近距离杀伤肿瘤。“这种蛋白融合药物更稳定，可大批量生产，价格比细胞治疗便宜一些，但需要多次使用。”
但其不是真正意义上的TCR-T细胞疗法。在TCR-T细胞领域，近日阿斯利康(AstraZeneca)和Neogene Therapeutics(Neogene)共同宣布，阿斯利康将以3.2亿美元收购Neogene。据悉，Neogene是一家全球临床阶段的生物技术公司，专注于开发新一代抗癌用的T细胞受体疗法(TCR-Ts)。
TCR-T细胞技术主要机制是向普通T细胞中引入新的TCR基因，使得改造过的T细胞能够表达有效识别肿瘤细胞的TCR(T cell receptor，T细胞抗原受体)，从而引导T细胞杀死肿瘤细胞。
肿瘤学中的大多数细胞治疗方法都集中在修饰免疫系统的T细胞，以识别癌细胞表面表达的蛋白质。然而TCR-T细胞还可以识别细胞内的靶标，包括癌症特异性突变，从而潜在地解锁之前使用细胞疗法无法到达的靶标。
目前已有6-7种CAR-T细胞治疗产品获批上市，主要集中于血液肿瘤。但张宇表示，肿瘤患者中90%都是实体肿瘤，所以无论是CAR-T，还是TCR-T，未来如果想成为主流治疗药物，肯定需要在实体瘤领域发力，但实体瘤细胞疗法研发难度比血液瘤更大。
为何实体肿瘤药物研发难度更大？细胞治疗的优势在哪里？张宇介绍，与血液肿瘤比，首先，实体肿瘤细胞异质性更强。针对单一抗原设计的特异性CAR-T或者抗体能够很好的清除肿瘤细胞，但实体肿瘤细胞一般具有不同的抗原阳性的细胞组成，这样单一靶标的药物很难产生效果；但细胞治疗中可以设计针对多个靶点的细胞药物能识别各种不同的抗原，可对抗实体肿瘤。与此同时T细胞本身也表达不同TCR具有识别多种抗原的能力。
其次，实体肿瘤治疗难点在于肿瘤微环境更为复杂。血液肿瘤在血液里流动，且基本以单一肿瘤细胞形式存在，细胞治疗药物通过静脉注射进入血液里，马上就可以接触肿瘤细胞发挥作用；但实体肿瘤不同，如在肝癌胃癌等在患者体内，细胞治疗药物需通过血液循环并经过很厚的肿瘤包膜才能进入，同时肿瘤局部会形成免疫抑制的肿瘤微环境，细胞即便进去了，也不能发挥杀瘤功能。细胞疗法可在更高维度解决问题
“实际上，对于复杂型疾病包括实体肿瘤、神经退行疾病、心脑血管疾病等，单一靶点或者单一信号通路的产品往往很难产生满意的临床治疗效果，需在更高维度解决问题。因此，CAR-T，TCR-T等不同的细胞疗法无疑是未来重要研究方向。”张宇称。
王明军也表示，在人体中癌细胞会与免疫系统存在博弈，我们正常人体内的T细胞能够免疫监视、消灭癌细胞。癌症治疗是全球难题，但细胞免疫治疗为晚期癌症患者带来了曙光。
TCR-T细胞疗法领域吸引众多企业布局。海外包括Immunocore、Immatics、Medigene、Adaptive、Lion TCR等，国内香雪制药、深圳因诺免疫、天科雅、可瑞生物、优瑞科生物、药明巨诺等多家企业先后加入这一赛道。
针对细胞治疗行业目前面临的主要问题，王明军表示，一是好的靶标太少；无论是CAR-T，还是TCR-T，好的靶标均屈指可数，找到好的抗原靶标是细胞免疫治疗广泛应用关键所在。二是HLA-I类基因的多态性问题，也需要归类分析，解决患者难入组的问题。
另外，每个患者的实体瘤的肿瘤微环境都不一样；如何改善肿瘤微环境，让CAR-T、TCR-T等细胞更容易地在肿瘤微环境发挥作用也很重要。
总之，TCR-T细胞技术为晚期实体瘤患者带来了生的机会，充满希望。但行业的健康发展还需要高校科研院所、企业、医疗机构、政府的共同参与以及投资机构耐心、长期陪伴。
