9月25日晚，广生堂（300436）发布公告，创新药控股子公司广生中霖的口服小分子广谱抗新冠病毒3CL蛋白酶抑制剂一类创新药GST-HG171获批临床试验。截至目前，国内除已获批的首个新冠口服药阿兹夫定外，还有十余款新冠口服药在研发，尤其是抗新冠病毒3CL蛋白酶抑制剂有较多企业布局。
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全球29款新冠口服3CL蛋白酶抑制剂在研/上市
3CL蛋白酶在病毒自身编码中剪切和加工RNA的主要蛋白酶，如今已在10余种病毒中发现3CL蛋白酶，其中便包括SARS病毒和新冠病毒。3CL蛋白酶抑制剂以其新冠病毒间高度保守、有效性和选择性最佳的优势，成为小分子化药类最优靶点。辉瑞获批上市的新冠口服药Paxlovid，就是由3CL蛋白酶抑制剂奈玛特韦片与利托那韦片组成的复方制剂。
智慧芽全球新药情报库数据显示，截至9月26日，小分子化药方面，全球共有29个已上市或在研的3CL蛋白酶抑制剂。除辉瑞已获紧急使用授权的Paxlovid外，进展最快的是日本盐野义制药的抗新冠病毒3CL蛋白酶抑制剂Ensitrelvir。该药今年2月在日本递交上市申请，今年7月开始向中国国家药监局提交临床试验数据，已申请新药上市许可。
广生堂称，GST-HG171是具有全球自主知识产权的强效、广谱、安全性优异的抗新冠病毒3CL蛋白酶抑制剂，通过作用于新冠病毒3CL蛋白酶，抑制病毒多聚蛋白前体的切割，进而阻断病毒复制，达到抗新冠病毒的作用，在临床前研究中显示出优异的抗病毒药效和安全性。
GST-HG171具有广谱的抗新冠病毒活性，对新冠病毒原始株、奥密克戎BA.4、BA.5变异株以及贝塔、德尔塔变异株均具有高效的病毒抑制活性，在新冠病毒动物模型上表现出显著的抗病毒药效，在K18-hACE2新冠真病毒小鼠模型上显示出高效的降低肺部病毒载量活性，在大鼠和犬GLP毒理实验中展现了优异的安全性。综合临床前体外和体内实验数据，GST-HG171具有优异的药效、安全性以及肺部组织分布特性等优势，有望成为具领先水平的3CL蛋白酶抑制剂。
国内多家药企布局，已有多款产品进入临床
智慧芽全球新药情报库显示，国内多家药企布局新冠3CL蛋白酶抑制剂。其中，先声药业与中国科学院上海药物研究所等合作开发新冠候选药物SIM0417已经进入2/3期临床试验。在已完成的临床前试验中，SIM0417显示出广谱抗病毒活性，良好的体内药代动力学特性和安全性。
心悦生医的Pentarlandir也已经进入二期临床试验，今年8月公布的二期临床研究结果显示，该药可以减少新冠病毒引起的发炎症状并改善整体健康状况。在评估的六项发炎指标中，Pentarlandir的治疗组有五项指标显示出具有统计上显著意义的减少，或是具有清楚趋势显示较大的减幅。特别是在临床症状方面，Pentarlandir治疗组在整体健康状况方面也表现出具有统计意义的较大改善。心悦生医表示，预计将在未来几个月内启动三期临床试验，以评估该药在抑制新冠病毒和流感病毒方面的广泛抗病毒活性。
此外，国内还有众生药业（002317）控股子公司众生睿创、西湖大学研发的艾普司韦（WPV01）、广生堂的GST-HG171获批一期临床试验或已经展开一期临床试验。其中，众生睿创在研的新冠口服药RAY1216已经于今年5月完成首例受试者入组，今年8月众生药业在公告中提及，RAY1216一期临床试验已按临床研究计划完成全部受试者的入组和临床观察，试验结果显示安全性和药代动力学特性良好，达到预期研究目的。
还有多个新冠3CL蛋白酶抑制剂申请临床试验
西湖大学生命科学院院长、西湖实验室主任于洪涛领衔的公关团队研发出的艾普司韦，刚刚于9月6日获批临床试验。据于洪涛公开介绍，与辉瑞Paxlovid中的3CL蛋白酶抑制剂奈玛特韦片相比，虽然都是靶向抑制3CL蛋白酶，但辉瑞的药物为共价结合，艾普司韦是非共价结合，结合机制不同，使全新骨架的艾普司韦非常具有竞争性。临床前研究显示，该药在安全性及有效性上均表现出明显优势，对不同新冠病毒变异株、严重急性呼吸道综合征冠状病毒、中东呼吸综合征冠状病毒等在内的其他冠状病毒均有抑制作用。
上海谷森医药的GS-00202抗新冠病毒3CL蛋白酶抑制已经申请临床试验，今年9月6日获批临床试验，全球的临床试验申报也在加速进行中。谷森医药预计，在今年内将推进并完成一期临床试验，充分利用氘代药物研发风险低、进度快、确定性和成功率高等优势，直接进入国际化多中心的临床试验Ⅱ-Ⅲ期。
9月13日，普利制药（300630）发布公告称，公司与谷森医药签订《GS-00202片剂委托生产战略合作框架协议》，双方同意建立长期合作，利用普利药业符合欧美及国内cGMP固体制剂生产体系优势，为谷森医药面向国内外市场的临床批、验证批和商业批提供片剂的委托生产服务。据公告显示，GS-00202是以辉瑞Paxlovid中的奈玛特韦为核心分子构架，经过前期新化合物设计合成和筛选后确定的口服新冠候选药物。普利制药称，相比奈玛特韦，该药在药效相当基础上，实现更佳的药动学性质。
四川大学、旺山旺水生物/君实生物、药康众拓（江苏）、博济医药（300404）、歌礼制药、云顶新耀等也在布局口服新冠3CL蛋白酶抑制剂，不过尚处于药物发现或临床前研究阶段。
记者 王卡拉
