Poxel日前宣布其在研药品PXL065于DESTINY-1临床2期试验，治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的积极组织学顶线结果。数据分析显示，PXL065能在NASH症状不恶化情形下，显著改善病患肝纤维化程度，并可能具有血糖控制益处。根据此数据，Poxel将开始向美国FDA递交新药申请（NDA）的准备。

NASH是一项严重、渐进式的肝病。其成因为在肝脏内过多的脂肪堆积而引起慢性炎症，进而造成肝渐进式地纤维化（瘢痕形成），最终导致肝硬化，甚至是肝衰竭、肝癌与死亡。对于NASH病患，晚期纤维化与产生肝脏相关疾病与死亡的高度风险相关。发生NASH常见的风险因子包含肥胖、高血脂（例如高胆固醇与甘油三酯）以及2型糖尿病。直至目前为止仍没有获批用于治疗NASH的疗法。

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▲PXL065简介 （图片来源：Poxel官方网站）

PXL065是一项创新、经氘（deuterium）稳定的吡格列酮右旋体（R-pioglitazone）。虽然吡格列酮未经FDA批准用于NASH治疗，但其已在临床4期试验中显示可在不加重纤维化的情况下消除NASH症状。吡格列酮在美国肝病研究学会（AASLD）与欧洲肝病学会（EASL）发表的诊疗指引中，获得推荐用于治疗经活体标本检查证实的NASH病患。吡格列酮作为NASH标签外使用（off-label use）的限制在于产生与过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）相关的副作用，包含体重增加、骨折与水肿。

DESTINY-1是一项为期36周的随机、剂量范围测定、双盲、安慰剂为对照组、平行组别临床2期试验。目的为检视PXL065在非肝硬化、经活体标本检查证实的NASH病患身上的疗效与安全性。共有117位患者入组，以每天一次的剂量，随机分配至四个治疗组别（7.5 mg、15 mg、 22.5 mg与安慰剂）。试验的主要终点为病患肝脂肪含量百分比的相对变化，这是基于磁共振质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）所评估。试验同时也对PXL065在肝脏组织学以及其他代谢与非代谢生物标志的影响进行评估。

图片来源：Poxel官方网站

此前所公布的主要疗效终点分析显示，试验达成主要疗效终点，所有PXL065剂量组别相对于安慰剂组所造成的平均相对肝脂肪量下降百分比（自基线至试验36周）为21-25%（p=0.024-0.008）。其中在接受22.5 mg药品组中，有40%病患有大于30%的肝脂肪含量相对下降值。此试验的组织学终点是根据美国FDA所认可的NASH新药批准标准，即病患在NASH症状不恶化情形下，肝纤维化改善程度≥1级。最新数据显示，有39%包含所有剂量的PXL065组患者达到此标准（范围：31-50%），相较之下，仅有17%的安慰剂组患者达成临床终点。此外，有26%包含所有剂量的PXL065组患者达成NASH症状缓解，并有≥1级肝纤维化改善，此数值在安慰剂组为13%。这些结果与病患随着药物剂量递减的肝纤维化风险分数结果一致。

图片来源：Poxel官方网站

值得一提的是，数据分析显示PXL065可能具有血糖控制的益处，病患产生与药物剂量相关的糖化血红蛋白（HbA1c）水平下降（22.5 mg 药物组，p=0.003），此现象在患有2型糖尿病患者中更为明显。在病患身上也观察到胰岛素水平以及胰岛素敏感度指标（HOMA-IR、Adipo-IR、QUICKI）的改善。

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另外，在患者身上也观察到脂连蛋白（adiponectin）水平最多达+5.26 ug/mL的微幅增加（22.5 mg 药物组 vs.安慰剂组，p<0.0001），此数值显示PXL065仅引起PPARγ有限的活化，并可能因此减少体重增加与外周水肿不良反应的产生。这与在患者中观察到情形一致，没有见到与药物剂量相关的体重增加与水肿情形。PXL065的安全性与耐受性良好，在安慰剂与各剂量药物组病患中，皆没有发现治疗相关的不良反应。

Poxel的首席执行官Thomas Kuhn博士说道：“除了我们之前所公布患者在肝脂肪含量与NASH循环生物标志物上具临床意义的改善外，这次的结果达成了在口服产品中产生纤维化改善此一高度未竟需求，这是治疗上的一个转折点。”