上篇文章我们对TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素）药物有了一个初步的介绍，而作为目前TSLP靶点首款药物已出线，国内临床方兴未艾。而TLSP单抗在治疗中重症度哮喘中适用于广泛哮喘患者（无论其炎症类型如何），此治疗变革显示出了巨大潜力。我们此篇文章就TSLP治疗中重度哮喘病症的优势进行进一步说明:

【资料图】

TSLP主要由上皮细胞、气道平滑肌细胞、角质形成细胞、基质细胞、成纤维细胞、肥大细胞、巨噬细胞/单核细胞、粒细胞和树突状细胞（DC）分泌。研究发现，TSLP能够分化2型细胞中幼稚的CD4+T淋巴细胞，产生IL-4、IL-5、IL-13，并降低与1型细胞相关的γ干扰素（IFN-γ）的表达，对多种细胞产生影响。

与健康人相比，哮喘患者气道中TSLP表达增加，且与疾病严重程度和肺功能相关。此外，TSLP信号异常与特应性皮炎、嗜酸性食管炎、慢性阻塞性肺疾病（COPD）和特发性肺纤维化等炎症性变态反应性疾病密切相关。

图1 TSLP在过敏性疾病中的机制

TSLP被认为是哮喘药物研发的一个重要靶点，目前已迎来首款药物，即阿斯利康/安进的 Tezepelumab。该药是一种靶向TSLP的人lgG2λ抗体，2021年12月17日被FDA批准作为12岁及以上重症哮喘儿童和成人患者的附加维持治疗。

据估计，约50%的哮喘患者属于2型炎症型哮喘，当前临床应用较广的哮喘生物靶向治疗药物多针对2型炎症下游的细胞因子如IgE、IL-4、IL-5等。相对于2型炎症型哮喘，非2型炎症型哮喘的细胞和分子机制尚不清楚，也因为吸入皮质类固醇的临床反应较差，低T2患者的治疗选择有限。

Tezepelumab所做的多中心、随机对照、II期临床试验中报告了Tezepelumab对中、重度未控制哮喘的影响。该研究纳入116例18-75岁使用中、高剂量皮质类固醇控制不佳的中、重度哮喘患者，每4周皮下注射Tezepelumab单抗210 mg，持续28周。结果显示，与安慰剂相比，Tezepelumab单抗显著降低了可能包括多种不同表型的中、重度未控制哮喘患者气道黏膜下嗜酸性粒细胞（分别为89%和25%）数量和呼出气一氧化氮（FeNO）、IL-5、IL-13水平，同时降低了气道高反应。然而其他细胞的数量、血清 IgE、网状基底膜厚度和上皮完整性没有显著变化，提示Tezepelumab单抗对B细胞和气道重塑没有太大影响。重要的是，由于Tezepelumab单抗不会减少中性粒细胞和T细胞数量，说明其并不影响天然免疫系统功能，这对伴有微生物感染的哮喘患者尤其重要。

Tezepelumab另一项随机对照试验纳入550例中、重度皮质类固醇控制不佳的哮喘患者，在52周内分别接受Tezepelumab单抗70 mg/4周、210 mg/4周、280 mg/2周，或安慰剂/2周的治疗。与安慰剂组相比，Tezepelumab单抗组的年度哮喘发作率显著降低（分别降低61%、71% 和 66%）。无论患者的基线血嗜酸性粒细胞计数水平如何，Tezepelumab单抗都能显著降低年化哮喘发作率，提示Tezepelumab单抗对非2型炎症型哮喘也是有效的。该临床研究表明TSLP单抗类药物对多种哮喘炎症介质可产生广泛抑制作用，提示不同炎症表型的哮喘患者均可从抗TSLP治疗中获益。

哮喘是全球最流行的疾病之一，影响全球约5%的人口。而其中的严重哮喘历来是一种复杂的疾病。大约60%的患者有多种疾病驱动因素，可能对现有治疗应答不佳。由于严重哮喘的复杂性和异质性，尽管近年来取得了一些进展，但许多患者仍然经常出现病情恶化，住院风险增加，生活质量显著降低。目前临床常用的生物靶向治疗药物主要针对2型炎症下游细胞因子，难以覆盖所有哮喘患者表型。

TSLP单抗类药物有潜力变革广大严重哮喘患者的治疗。抗TSLP生物制剂可阻断上游炎症反应介质，已被证实是多种不同表型的中、重度未控制哮喘患者的有效疗法。即在2期和3期临床试验中，无论关键生物标志物（包括：嗜酸性粒细胞计数、过敏状态、呼出气一氧化氮[FeNO]）如何，Tezepelumab单抗都能持续显著减少哮喘发作，包括广泛的重症哮喘患者。

TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素）作为哮喘治疗的潜力靶点，目前国内尚无自主研发TSLP靶点药物上市，值得期待的是，我国药企积极布局TSLP靶向药领域，期待国产TSLP靶向药可以早日为广大哮喘患者带来新的治疗希望。